Cram được sinh ra[2] và lớn lên ở Chester, Vermont, trong một gia đình nhập cư. Cha ông là người Scotland, còn mẹ ông là người Đức. Cha ông qua đời trước khi ông được 4 tuổi. Ông lớn lên nhờ chương trình Aid to Families with Dependent Children[3], và học làm việc từ khi còn nhỏ, như hái trái cây, giao báo bằng cách quẳng vào trước nhà người ta, và sơn nhà cửa cho người ta đổi lấy việc học đàn dương cầm. Khi được 8 tuổi, ông đã làm ít nhất là 18 công việc khác nhau.[4]

Cram theo học trường trung học Winwood High School ở Long Island, New York.[5]Từ năm 1938 tới 1941, ông học trường Rollins College ở Winter Park, Florida nhờ một học bổng danh dự quốc gia, nơi ông làm việc như nhân viên phụ tá trong phân khoa hóa học, và tham gia hoạt động kịch nghệ, ca đoàn nhà thờ, các hội sinh viên Lambda Chi Alpha, Phi Society, cùng Zeta Alpha Epsilon. Chính tại Rollins mà ông nổi tiếng về việc làm ra trang thiết bị hóa học của riêng mình. Năm 1941, ông đậu bằng cử nhân hóa học.[4]

Năm 1942, ông đậu bằng thạc sĩ ngành hóa hữu cơ ở Đại học Nebraska–Lincoln,[2] với luận văn "Amino ketones, mechanism studies of the reactions of heterocyclic secondary amines with -bromo-, -unsaturated ketones", dưới sự cố vấn của Norman O. Cromwell.[6]

Năm 1947, Cram đậu bằng tiến sĩ ngành hóa hữu cơ ở Đại học Harvard,[2] với luận án mang tên "Syntheses and reactions of 2-(ketoalkyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinones"[7] dưới sự hướng dẫn của Louis Fieser.